Приглашаем посетить сайт
ДЕФЕКТЫ АПОЛИПОПРОТЕИНОВ
Аполипопротеины (апоЛП) - белковая часть липопротеинов, формирующих липопротеины высокой плотности (ЛВП), липо-протеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикроны плазмы. Различают 8 основных типов апоЛП - A-I, А-П, A-IV, В, C-I, С-Н, C-III и Е. Дефекты генов, кодирующих апоЛП, могут играть ключевую роль в развитии атеросклероза и многих других заболеваний.
A-I (*107680, Ilq23, генЛРОЛЛ 21 аллель,R) - основной компонент ЛВП, концентрация в плазме - 1,0-1,5 мг/мл. АпоЛП A-I - кофермент лецитин-холестерин ацилтрансфе-разы, а также лиганд для рецепторов к ЛВП. Стимулирует выход холестерина из клеток. Синтезируется в печени и тонкой кишке. Идентичен простациклину PGI2. Стабилизация PGI2 с участием ЛВП и апоЛП A-I - защитный механизм, препятствующий агрегации тромбоцитов в месте повреждения сосудов, с чем может быть связана протективная роль ЛВП при ИБС. Недостаточность апоЛП A-I проявляется низким уровнем ЛВП
Болезнь Танжье, или анальфалипопротеинемия
Недостаточность лецитин-холестерин ацил-трансферазы. Клиника недостаточности:
Катаракта
Старческая дуга
Язва желудка или двенадцатиперстной кишки
Амилоидов печени
Почечная недостаточность (наиболее распространённая причина смерти)
Сенсомоторная полиневропатия
Раннее нарушение функций вегетативной нервной системы
Атеросклероз коронарных артерий
Приобретённая сердечная недостаточность
Ксантелазмы
Ксантома шеи
Начало в 20-40 лет
Летальный исход после 7-12 лет болезни. Лабораторно:
Отложение амилоида
Амилоидоз системный
Гипертриглицеридемия со снижением ЛВП без атеросклероза.
А-Н (*107670, Iq21-q23, ген АРОА2), как и апоЛП A-I, относят к основным липопротеинам в составе ЛВП и хило-микронов. Функция неясна.
A-IV (*107690, кнАРОА4, 2 изоформы, выраженный полиморфизм, R) входит в состав ЛВП и хиломикронов. Влияет на метаболизм апоЛП A-I и В.
В (* 107730, 2р24-р23, ген АРОВ, около 20 дефектных аллелей, R) - основной апоЛП хиломикронов, ЛНП и ЛНОП.
Содержится в плазме в 2 основных формах - апоЛП В-48 и апоЛП В-100. Первый синтезируется исключительно в кишечнике, а второй (лиганд для рецептора ЛНП) - в печени. В-100 отсутствует при некоторых типах абеталипопротеинемии. Клиника недостаточности:
ИБС
Ксантомы кожи и сухожилий
Прогрессирующая демиелинизация ЦНС
Атаксия
Акантоцитоз
Стеаторея. Лабораторно:
Гипо-беталипопротеинемия
Гиперхолестеринемия.
СI (*107710, 19ql3.2, генЛРОС/) находится в ЛОНП, ЛВП и хиломикронах.
С-П (*207750, 19ql3.2, ген АРОС2, не менее 12 дефектных аллелей, р) - фактор активации липопротеин липазы. Клиника недостаточности:
Панкреатит
Боль в эпигастрии
Гепатоспленомегалия (реже, чем при недостаточности липопротеин липазы)
Сахарный диабет
Ксантомы.
С-Ш (*107720, Ilq23, ген АРОСЗ) содержится в ЛОНП, ЛВП и хиломикронах. Недостаточность проявляется гиперт-риглицеридемией. Носители гаплотипа 211 имеют меньший, а гаплотипа 222 - больший риск гипертриглицеридемии.
D (*107740, 3pl4.2-qter, ген APOD) относят к семейству а(2р)-микроглобулинов, или липокалинов (например, ретинолсвязывающий протеин). Входит в состав ЛВП, составляя 5% общих ЛВП; функция неясна.
Е (*107741, 19q, ген АРОЕ, выраженный полиморфизм, аллель Е4 связан с повышенным риском болезни Альцхайме-ра, р, псевдодоминирование) - транспортный белок липидов, находящихся в ЛОНП, хиломикронах и продуктах их распада. Повышен у больных с III типом гиперлипидемии. В норме продукты распада хиломикронов и ЛОНП быстро элиминируются из тканей внутренней среды рецептор-опосредованным эндоцитозом в печени. АпоЛП Е - основной липопротеин хиломикронов, связывающийся со специфическими рецепторами в гепатоцитах. АпоЛП Е необходим для нормального катаболизма богатыми триглицеридами липоп-ротеинов. Клиника недостаточности:
Повышенный риск и более ранний дебют ИБС
Ксантомы
Нарушение толерантности к глюкозе. Лабораторно:
Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия
Нарушение клиренса хиломикронов и продуктов распада ЛОНП.
Менее распространённые типы апоЛП
F (107760, ген APOF) - один из основных апоЛП плазмы. Липопротеины, содержащие апоЛП F, участвуют в транспорте и/или этерификации холестерина.
Н (*138700, 17q23-qter, ген АРОН) участвует в процессах
коагуляции и образовании антифосфолипидных AT. . J (*185430, 8р21, ген APOJ).
Lp(a) (*152200, 6q27, ген LPA, выраженный полиморфизм, R) связан с повышенным риском атеросклероза и его осложнениями - ИМ и инсультом.
См. также Дисбеталипопротеинемия, Атеросклероз, Гиперлипидемия, Гиперхолестеринемия
Сокращение. АпоЛП - аполипопротеин
Е78 Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии
MIM 107680 А 1,107670 А-Н, 107690 A-1V, 107730 В, 107710 СI.
207750 С-11,107720 С-Ш, 107740 D, 107741 Е, 107760 F, 138700 Н,
185430 J, 152200 Lp(a)
Липопротеины - сложные белки, комплексы липидов с белками; содержатся преимущественно в биологических мембранах и участвуют в транспорте веществ через них; обладают групповой специфичностью; по электрофоретической подвижности и плотности различают а-, В- и пре-В-липопротеины; определение содержания липопротеинов в крови имеет диагностическое значение; по константе флотации (плотности) их классифицируют следующим образом: хиломикроны (<0,93), ЛОНП (0,93-1,006), ЛНП (1,019-1,063), ЛВП (>1,21)
АпоЛП могут выступать как
лиганды, взаимодействующие с клеточными рецепторами к липопротеинам
коферменты в метаболизме липидов
структурные компоненты липопротеинов.
Benlian P et al: Phenotypic expression in double heterpzygotes for familial hypercholesterolemia and familial defective apolipoprotein B-100. Hum. Mutat. 7: 340-345, 1996; Bickeboller et al: Apolipoprotein E and Alzheimer disease: genotype-specific risks by age and sex. Am. J. Hum. Genet. 60:439-446,1997; Booth DRet al: Hereditary hepatic and systemic amyloidosis caused by a new deletion/insertion mutation in the apolipoprotein Al gene. J. Clin. Invest. 97: 2714-2721, 1996: Dallinga-Thie GM et al: Complex с genetic contribution of the Apo AI-CIII-A1V gene cluster to familial combined hyperlipidemia: identification of different susceptibility haplotypes. J. Clin. Invest. 99: 953-961, 1997; Naganawa S et al: Intestinal transcription and synthesis of apolipoprotein Al is regulated by five natural polymorphisms upstream of the apolipoprotein CIII gene. J. Clin. Invest. 99: 1958-1965, 1997; Navab M et al: Mildly oxidized LDL induces an increased apolipoprotein J/paraoxonase ratio. / Clin. Invest. 99: 2005-2019, 1997; Payami et al: A prospective study of cognitive health in the elderly (Oregon brain aging study): effects of family history and apolipoprotein E genotype. Am. J. Hum. Genet. 60: 948-956, 1997; Plump AS et al: Apolipoprotein A-l is required for cholesteryl ester accumulation in steroidogenic cells and for normal adrenal steroid production. / Clin. Invest. 97: 2660-2671, 1996; Sanghera DK et al: Identification of structural mutations in the fifth domain of apolipoprotein H (beta-2-glycoprotein I) which affect phospholipid binding. Hum. Molec. Genet. 6: 311-316, 1997; Schaefer JR et al: Homozygous familial defective apolipoprotein B-100: enhanced removal of apolipoprotein E-containing VLDLs and decreased production of LDLs. Arteriosclerosis Thromb. Vase. ВЫ. 17: 348-353, 1997; Sullivan PM et al: Targeted replacement of the mouse apolipoprotein E gene with the common human APOE3 allele enhances diet-induced hypercholesterolemia and atherosclerosis./ ВЫ. Chem. 272: 17972-17980, 1997; Suzuki К et al: Plasma lipoprotein(a) levels and expression of the apolipoprotein(a) gene are dependent on the nucleotide polymorphisms in its 5-prime flanking region. /. Clin. Invest. 99: 1361-1366, 1997