Приглашаем посетить сайт
Програф
Действующее вещество
Такролимус* (Tacrolimus*)
Латинское название
Prograf
АТХ:
L04AD02 Такролимус
Фармакологическая группа:
Иммунодепрессанты
Нозологическая классификация (МКБ-10)
T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки
T86.2 Отмирание и отторжение трансплантата сердца
T86.4 Отмирание и отторжение трансплантата печени
Состав и форма выпуска
| Капсулы | 1 капс. |
| такролимус | 0,5 мг |
| 1 мг | |
| 5 мг | |
| вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; лактоза; магния стеарат | |
| оболочка: титана диоксид; железа оксид желтый (0,5 мг); железа оксид красный (5 мг); вода очищенная; желатин |
| Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения | 1 мл |
| такролимус | 5 мг |
| вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом (HCO-60) — 200 мг; спирт безводный — 638 мг |
Описание лекарственной формы
Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка капсул непрозрачные, светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» — на крышечке и «[f]607» — на корпусе; содержимое капсул — белый порошок.
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка капсул непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» — на крышечке и «[f]617» — на корпусе; содержимое капсул — белый порошок.
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые, размер №4, корпус и крышечка капсул непрозрачные, серовато-красного цвета с надпечаткой белого цвета «5 mg» — на крышечке и «[f]657» — на корпусе; содержимое капсул — белый порошок.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения: прозрачный, бесцветный раствор.
Характеристика
Иммунодепрессант.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь такролимус абсорбируется из ЖКТ; преимущественно в верхнем отделе.
Cmax такролимуса в крови достигается примерно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции представлены в таблице.
| Популяция | Доза, мг/кг/сут | Cmax, нг/мл | Tmax, ч | Биодоступность, % |
| Трансплантат печени взрослого (равновесная концентрация) | 0,3 | 74,1 | 3 | 21,8 (±6,3) |
| Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) | 0,3 | 37 (±26,5) | 2,1 (±1,3) | 25 (±20) |
| Трансплантат почки взрослого (равновесная концентрация) | 0,3 | 44,3 (±21,9) | 1,5 | 20,1 (±11) |
После приема внутрь в дозе из расчета 0,3 мг/кг/сут у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесное состояние устанавливалось в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность снижалась при приеме препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров, а также отмечалось снижение AUC (27%), Cmax(50%) и увеличение Тmax(173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции. Выделение желчи не влияет на абсорбцию.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и величиной CSSmin в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг Cmin в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.
Распределение
Распределение такролимуса после в/в введения препарата является двухфазным.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени (>98,8%) связывается с белками, в основном, сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме) составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.
Метаболизм
При использовании моделей in vitro выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.
Выведение
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
T1/2 такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение T1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T1/2 составляет в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, 15,6 ч — у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Выводится в основном с желчью. После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного изотопом 14C, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с калом; примерно 2% — с мочой; при этом в неизмененном виде выводится менее 1% , что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется в организме.
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как ИЛ-2, ИЛ-3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора ИЛ-2.
Показания
Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в т.ч. резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания
установленная повышенная чувствительность к такролимусу или к другим макролидам;
установленная повышенная чувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно связанным компонентам.
Применение при беременности и кормлении грудью
Програф не следует назначать при беременности, т.к. безопасность применения не установлена, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. Результаты доклинических исследований и клинических испытаний показывают, что препарат может проникать через плаценту.
При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, т.к. нельзя исключить нежелательное воздействие на ребенка. Результаты доклинических исследований и клинических испытаний показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком.
Побочные действия
При описании побочных эффектов использованы следующие критерии оценки частоты встречаемости: очень часто — >1/10; часто — >1/100, <1/10; иногда — >1/1000, <1/100; редко — >1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. в единичных случаях.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия; часто — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия и нарушение проводимости, тромбоэмболия, ишемические явления, стенокардия, заболевания сосудов; иногда — изменения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота и/или рвота; часто — дисфункция ЖКТ (в т.ч. диспепсия), изменение активности ферментов печени, боль в животе, запор, изменение массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; иногда — асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит; редко — печеночная недостаточность.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертываемости; иногда — нарушения гемопоэза (в т.ч. панцитопения), тромботическая микроангиопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек (например повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; иногда — протеинурия.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация; иногда — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение активности амилазы, гипогликемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — судороги; иногда — миастения, заболевания суставов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — нарушение чувствительности (например парестезии), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, невропатия, судороги, нарушение координации движений, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; иногда — гипертонус, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.
Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение дыхания (например одышка), плевральный выпот; иногда — ателектаз, бронхоспазм.
Дерматологические реакции: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; иногда — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: очень часто — локализованные боли (например артралгия); часто — повышение температуры тела, периферические отеки, астения, нарушение мочеиспускания; иногда — отечность наружных половых органов и другие нарушения со стороны половых органов у женщин.
Новообразования: пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вирус Эпштейна-Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. У больных, которых перевели на терапию Прографом, такое осложнение может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, переведенным на терапию Прографом, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV-cepoнегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения Прографа необходимо серологическое определение EBV).
Аллергические реакции: были отмечены различные аллергические и анафилактические реакции.
Инфекции: у пациентов, получающих такролимус (как и при применении других иммунодепрессантов), повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) и возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми и развивались в основном у детей с минимальной концентрацией такролимуса в крови намного превышающей рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись ранее существовавшее заболевание сердца, применение ГКС, артериальная гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.
Многие из нежелательных побочных эффектов обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Такролимус в значительной степени метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.
Такролимус оказывает значительное влияние на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Фармакодинамическое взаимодействие
Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Применение такролимуса может привести к гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкалиемию, поэтому следует избегать приема калийсодержащих препаратов или применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон).
При проведении вакцинации на фоне применения такролимуса следует учитывать возможное снижение эффективности вакцин, а также избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия
Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой (*), потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.
Следующие препараты ингибируют CYP3A4, при этом было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, интраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин, эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, БКК (дилтиазем), нефазодон.
Следующие препараты индуцируют CYP3A4, при этом было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови: рифампицин* (рифампин), фенитоин*, фенобарбитал, зверобой продырявленный.
Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.
Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения амфотерицина В, ибупрофена совместно с такролимусом.
Показано, что период полувыведения циклоспорина повышается при одновременном применении с такролимусом, кроме того возможно развитие аддитивных эффектов и синергизма (такая комбинация не рекомендуется).
Потенциальные взаимодействия
На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 A3 и метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.
Карбамазепин, метамизол и изониазид являются потенциальными индукторами изоферментов цитохрома Р450 A3.
Так как такролимус может влиять на метаболизм эстрогенов, входящих в состав гормональных контрацептивов (ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 A3), особое внимание следует уделить контрацепции.
Фармацевтическое взаимодействие
В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий (5 мг/мл) с другими ЛС, которые существенно подщелачивают раствор (например ацикловир и ганцикловир).
Передозировка
Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ.
Лечение. Специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятия и при необходимости симптоматическую терапию. В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных пациентов с очень высоким уровнем препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации такролимуса. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).
Способ применения и дозы
Перорально, в/в.
Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Режим дозирования препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровня препарата в крови больного.
При пероральном применении рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на 2 приема (например утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.
При в/в введении концентрат для в/в инфузии следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем. Концентрат не следует вводить неразведенным: его необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим раствором в стеклянных, ПЭ или полипропиленовых флаконах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.
Не рекомендуется струйное введение препарата.
Концентрация готового раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл; а общий объем инфузионного раствора, вводимого за 24 ч, должен колебаться в пределах 20–500 мл.
Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).
Трансплантация печени
Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых пероральную терапию необходимо начинать с дозы из расчета 0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы из расчета 0,01–0,05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии.
Для проведения первичной иммуносупрессии у детей начальная доза препарата для пероральной терапии — 0,3 мг/кг/сут в 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние ребенка не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 0,05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить другие препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы препарата.
Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Для лечения отторжения у взрослых и детей необходимо применение Прографа в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы Прографа.
Трансплантация почки
Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых начальная доза для пероральной терапии — 0,3 мг/кг/сут за 2 приема (например утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.
Пациентам, получающим индукционную терапию антителами, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозы 0,2 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например утром и вечером).
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в 24-часовой инфузии.
Для проведения первичной иммуносупрессии у детей до проведения операции препарат внутрь назначают в дозе 0,15 мг/кг/сут. После операции следует проводить в/в терапию препаратом в дозировке 0,075–0,1 мг/кг/сут в виде инфузии в течение 24 ч, пока больной не сможет перейти на прием препарата внутрь. После этого необходимо назначить пероральную терапию препаратом в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, разделив на 2 приема.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы препарата.
Принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата у каждого пациента индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.
Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше, чем для взрослых.
Для лечения реакции отторжения взрослым и детям проводилось повышение доз Прографа, назначалась дополнительная терапия ГКС и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа.
Трансплантация сердца
При проведении первоначальной терапии отторжения доза препарата для перорального применения — 0,3 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 0,05 мг/кг/сут в виде 24-часовой инфузии.
Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рекомендуемых пределах.
Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняются в зависимости от функции почек. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).
В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.
При переводе пациента с терапии циклоспорином следует соблюдать осторожность и учитывать, что сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови больного. Практически это означает, что лечение Прографом начинается через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с дозы для приема внутрь, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых, так и у детей).
После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений клиренса циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови
В раннем послеоперационном периоде следует контролировать минимальный уровень такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимального уровня такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменение уровня препарата в крови станет очевидным. Уровень препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменение режима иммунодепрессивной терапии после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживается ниже 20 нг/мл.
В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода минимальный уровень препарата в цельной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрация препарата в крови должна быть 5–15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.
Особые указания
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.
Срок годности
2 года
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.