Приглашаем посетить сайт
ПРОЛАЙ
ПРОЛАЙ (Prolan), один из гормонов передней доли придатка мозга, а также и органопрепарат, содержащий означенный гормон. Название дано Б. Цондеком (В. Zondek, 1926). В своих исследованиях автору удалось показать, что гормон по характеру своего специфического действия может быть рассматриваем как состоящий из двух веществ: Prolan A-фактор созревания фоликулов и продукции женского полового гормона и Prolan В-фактор лютеинизации (образования желтых тел) фоликулов, но не увеличивающий размер и число последних. В продаже пока имеются препараты, содержащие оба вещества (А и В) вместе. П. содержат: 1) передняя доля придатка мозга людей и животных (взрослых, молодых и плодов) (в среднем содержится 100-200 единиц вещества А и 10-50 единиц вещества В), 2) decidua graviditatis первых 4 месяцев беременности, 3) corpora lutea graviditatis, 4) пля-цента, начиная со 2-го месяца беременности, 5) слизистая оболочка труб при внутри- и внематочной беременности со 2-го месяца, 6) кровь беременных женщин со 2-го месяца беременности (у небеременных П. в крови нет), 7) в нескольких случаях П. был найден в пуп овинной крови, 8) в женском молоке в первые 2 дня послеродового периода, 9) моча беременных с 35 дня после последних menses, причем в 1 л мочи в первые 8 недель содержится около 3 000-5 000 единиц (см. ниже), на 3-7 месяце около 3 000--6 000 единиц и на 7-10 месяце- 2 000-3 000 единиц; при беременности имеются в моче оба вещества (А и В). У небеременных здоровых женщин в моче П. гораздо меньше, причем больше всего во время менструации и меньше всего ,(1 единица в 1 л) в межменструальный период. Только вещество А выделяется мочой при выпадении функции яичников (в 25% случаев климактерия, после кастрации), у больных тяжелыми эндокринными заболеваниями, опухолями и при очень тяжелых воспалительных процессах. У мужчин (как у здоровых, так и у больных) П. в моче не обнаружено. Принимают, что местом выработки гормона является передняя доля гипофиза, а при беременности еще и пляцента. Увеличение П. в моче и крови при беременности объясняют либо прекращением функции яичника, к-рый в норме тормозит выработку П., либо отсутствием точки приложения действия для П., т. к. образование фоликулов при беременности прекращается. Наиболее дешевым и доступным является получение П. по способу Цондека из мочи беременных, где гормон находится в растворимой форме. В химически чистом виде П. однако еще не получен. Выделенный из мочи П. представляет собой тонкий, желтовато-белый аморфный порошок, очень легко растворимый в воде, нерастворимый в липоидных растворителях (алкоголь, эфир, ацетон, бензол, хлороформ и др.). П. очень чувствителен к t° и начинает изменяться уже при нагревании до 60°, а при кипячении разрушается. Пропускание через водный раствор П. кислорода в течение часа П. не разрушает. П. очень легко адсорбируется, способен к диализу, быстро разрушается в сильных кислотах и щелочах. К алкоголю мало чувствителен, так что прибавление 8% алкоголя не изменяет активности П. в течение недели. Продажные жидкие препараты П. не содержат белка и биогенных аминов. Некоторые авторы указывают, что активность препаратов П. не изменяется в течение нескольких месяцев. В 1922 г. Ивенс и Лонг (Evans, Long) показали, что инъекция экстракта из передней доли гипофиза в полость брюшины самок влияет на течение циклических изменений в половом аппарате. Затем они дополнительно сообщили, что у молодых самок длительное введение экстракта вызывает чрезмерное образование желтых тел из фоликулов. В 1926 г. Тиль (Teel) показал, что экстракт вызывает явление течки у незрелых крыс. В том же году Б. Цондек и Ашгейм (Aschheim) и независимо от них Смит (Smith) также получили течку у незрелых мышей после трансплянтации им передней доли и предложили это как метод (тесг) для обнаружения гормона и количественного выражения его активности. Особенно ярким является действие П. на незрелых в половом отношении мышей, крыс и кроликов; действие П. на последних особенно убедительно, т. к. у них нет спонтанной овуляции (она наступает лишь после coitus'а). После введения под кожу кроликам П. в дробных дозах, у них наблюдается следующее: тонкие и бледные рога матки превращаются в образования, толщиной с палец, синевато-красного цвета. Слизистая матки сочна, утолщена; сосуды гиперемированы. Яичники увеличены раз в 6-8, розовато-красного цвета, поверхность их неровная, усеяна темными кровяными точками, к-рые обрамлены золотисто-желтыми corpora lutea. Разрезы через влагалище обнаруживают исключительно резкое увеличение мускулатуры и соединительной ткани, слизистая представляет характерные явления течки. В матке изменения выражены еще резче: слизистая мощно разрастается, становится полипозной, в эпителии многочисленные митозы, сосуды сильно наполнены кровью, в полости много секрета. В яичнике маленькие примордиальные фоли-кулы исчезают, т. е. вытесняются в краевую зону, яичник наполнен гиперемированными и лютеинизирован-ными большими фоликулами с cumulus oophorus; яйцо не вытолкнуто из фоликула, но окружено, как оболочкой, желтыми телами (corpora lutea atretica). Клетки stratum granulosum folliculi ovarii и особенно theca fol-liculi сильно разрастаются, лютеинизированы. В увеличенных фоликулах имеются кровоизлияния. У старых мышей, у которых функция яичника давно уже прекратилась и нет периодических явлений течки, П. вызывает созревание фоликулов и образование желтых тел, так что животные вновь проделывают половой цикл. Смит во многих случаях смог устранить П. атрофию половых органов. У беременных животных П. может заставить функционировать яичник несмотря на наличие в матке плодов и пляценты-яйца созревают и поступают в трубы беременного животного. Если же дать большую дозу П., то плоды погибают в матке, происходит аборт или мацерация плодов в матке. У кур, как показали Кларк, Уокер (Clark, Walker) и др., кратковременная инъекция П. увеличивает носку яиц, длительное же введение прекращает ее. У голубей Риддл (Riddle) отметил увеличение семенников в 20 раз под влиянием 10-дневных инъекций П. У обезьян-макак удалось инъекцией П. вызвать менструальные кровотечения. У млекопитающих животных длительное введение больших доз П. также совершенно прекращает овуляцию; происходит гормональная стерилизация в смысле Габерландта (Haberlandt). С целью ad oculos убедиться в действии малых доз П. на женщин Цондек впрыскивал П. больным, к-рым предстояла операция в брюшной полости, в течение нескольких дней под кожу или в мышцу. После разреза брюшной стенки он обнаруживал резкую гиперемию половых органов, тургесцен-цию и разрыхленность труб и матки, окрашенных в сине-красный цвет, т. е. картину ранней беременности. В отдельных случаях «наблюдалось преждевременное развитие фоликулов, содержащих женский половой гормон (доказано биол. пробой), и образование желтых тел, в то время как слизистая влагалища была в стадии интервала с начинающейся секрецией и отложением гликогена, т. е. слизистая по своему строению не отвечала состоянию зрелости желтого тела. Как и у животных, у отдельных женщин отмечались индивидуальные колебания в интенсивности реакции. Температура в прямой кишке и влагалище повышалась (на 0,5° выше нормы)вследствие гиперемии тазовых органов. Наблюдались и кровотечения из матки, но не менструального, а конгестивного характера. После кастрации описанные изменения у животных получить от П. нельзя. Отсюда следует, что П. действует на трубы, матку и влагалище не прямым путем, а вторично-заставляя яичник усиленно вырабатывать женский половой гормон. Судя по экспериментальным данным, стимулирующим действием на переднюю долю гипофиза П. не обладает. Цондек считает гормон передней доли гипофиза двигателем функции половой железы, причем, как увидим ниже, то же действие П. проявляет и в мужском организме. Веществу А принадлежит увеличение фоликулов матки и слизистой влагалища-вызывание типичных явлений течки, вещество В превращает гранулезные клетки в лютеиновые, вызывает образование желтых тел, но не ведет к увеличению фоликулов, не изменяет состояния матки и влагалища.-П. вызывает появление молока в молочных железах у незрелых самок. В отдельных случаях он вызывал секрецию из грудных желез у женщин в предклимактерическом периоде. П. оказывает влияние на мужские половые железы и вторично (благодаря образованию мужского полового гормона) на половые органы самцов. У незрелого барана Цондек и Ашгейм, а также и де Ионг (de Jongh) на крысах и мышах получили увеличение половых органов (полового члена, предстательной железы и особенно семенных пузырьков) при отсутствии или ничтожном увеличении тестикулов. Максимальное увеличение тестикулов было на 50% в сравнении с контрольными животными, а семенных пузырьков - на 600%. Эпителий семенных канальцев делается многослойным, появляются зрелые сперматозоиды, обнаруживаются вторичные половые признаки, повышается libido sexualis, очень сильно увеличиваются в числе и величине клетки Лейдига. На кастрированных животных описанного дей- 283
ПРОЛАН
284
ствия на вторичные половые признаки и libido sexualis от П. не получается. Полагают, что вещество А не оказывает влияния на мужской половой аппарат и это действие свойственно только веществу В. Таким образом П. влияет на половые железы того и другого пола. вследствие чего де Ионг фигурально называет его двигателем половых желез («Motor fur die Gonade») вместо более раннего определения этого гормона Цондеком как двигателя яичника («Motor fur das Ovarium»). П. не оказывает никакого действия на рост животных. Действие П. наступает при подкожном и внутримышечном введении, а не при введении его per os (исключение-крысы). Полагают, что П. разрушается в жел.-киш. канале. Опыты на животных различных видов показали, что в общем, чем больше вес животного, тем оно чувствительнее к П. Так, если минимальную действующую дозу П. для мыши в 6 г весом принять за единицу (следовательно на 1 г веса будет 1/6 ее), то для крысы в 30 г минимальная действующая доза будет равна не 5, а лишь г/6-1js единицы (на 1 г'веса 1/180- х/г4о)' а Для кролика в 1 200 г не 200, а лишь 5 (на 1 г веса 1/24о)- Соотношения эти представляют немалый интерес при выработке доз, пригодных для человека, т. к. пролан может и вызывать овуляцию и прекращать ее. Хим. методов определения активности препаратов типа П. не имеется. По предложению Цондека активность измеряется биологически на инфантильных (неполовозрелых) мышах или крысах (последние реагируют менее правильно) путем отыскания той наименьшей дозы, к-рая вызывает типичные явления в половом аппарате. За 1 мышиную, resp. крысиную, единицу активности вещества А считают то наименьшее количество препарата, к-рое, разделенное на 6 порций и впрыснутое в течение 36 часов, дает через 100 часов после первой инъекции у инфантильной мыши (6-8 г весом), resp. крысы, созревание фоликулов и вторичную реакцию течки (т. н. реакция I). Для вещества В единицей активности считается то наименьшее количество препарата, к-рое при тех же условиях введения дает образование кровяных точек (реакция II) и превращение фоликулов в желтое тело (реакция III). Реакция I не является специфической для П., т. к. ее дает и женский половой гормон. Описанные реакции устанавливаются макроскопически, в сомнительных же случаях-под микроскопом на серии срезов из яичников, фиксированных в жидкости Цен-кера (Zenker) и затем окрашенных. Активность препаратов, существующих в продаже, выражают в единицах действия, обычно в мышиных (М. Е.). 1 М. Е. равна приблизительно 6-8 крысиным единицам. Перед выпуском в продажу препараты типа П. должны быть испытаны на их специфическую активность на инфантильных мышах или крысах. Содержание единиц активности должно быть указано на этикетке препарата. Активность имеющихся в продаже препаратов различна (в 1 см3 30-60 мыш. единиц). Заграничный П. в 1 см3 содержит 30-60 крыс, единиц. Водные растворы П. очень скоро теряют активность, вследствие чего имеющиеся на рынке препараты П. сплошь и рядом негодны к употреблению. Кроме того имеются таблетки по 30-150 крыс, единиц в каждой; дают неделями и месяцами. В качестве однократной дозы для человека Цондек предлагает 2 ел*3 П. (60 крыс, единиц). Другие авто- ры применяли по 60 крыс, единиц (1 амп.)3 раза в день, 3-6 недель подряд (Kochler). Дозировка при различных показаниях к применению П. еще окончательно не выработана. Сам по себе П. повидимому мало токсичен для человека, но т. к. он не поддается стерилизации кипячением (разрушается), то нек-рые фабрики для большей надежности его стерильности прибавляют к препарату довольно большие количества антисептических средств, напр. трикрезола, к-рый вызывает резкие явления на месте инъекции (краснота, отечность, боль) и даже общие явления (повышение t°, головная боль, общее недомогание и пр.). П. показан в тех случаях аномалий менструаций, когда они обязаны пониженной функции яичников. Наоборот, гипергормональные виды аменореи являются противопоказанием для применения П. Сообщают, что удалось получить благоприятное действие от П. при пониженном развитии половых органов, в случаях dystrophia adiposo-genitalis, в нек-рых случаях гипофизарыой кахексии (в комбинации с инсулином и другими гормональными препаратами). В климактерическом периоде Цондек рекомендует применять П. только в том стадии, когда функция яичников прекратилась уже вполне. Положительный результат лечения получается только от повторного введения П., однократное же его введение не дает стойкого эффекта. Имеются сообщения о применении на людях больших доз П. (400-2 000 мыш. ед.) для получения гормональной стерилизации (бесплодия), но экспериментальное исследование (Мандельштам и Чайковский) показывает, что большие дезы опасны, т. к. у животных вызывают дегенеративные изменения в яичниках. На людях (12 случаев Martin'а) удал ось получить явления выпадения функции яичников, к-рые исчезли после прекращения введения П.-Цонд,лк показал, что наступление беременности сразу же сопровождается обильным выделением ТТ. (а именно В) мочой. Поэтому испытание мочи на содержание в ней П. может служить реакцией (тестом) для диагноза ранней беременности и, внематочной беременности. Реакция удается лишь у людей и обезьян, но не у других животных. У человека удается распознать беременность уже через 35 дней после последней менструации. Ошибка отмечена в очень малом числе случаев (1-2%). Для производства реакции берут 2 порции (по 25-30 см3 каждая) утренней мочи (в ней больше П.), прибавляют к каждой по 1 капле трикрезола, если моча щелочная, то подкисляют ее уксусной к-той, затем фильтруют и вводят мышам в полость брюшины в течение 48 часов 5 доз (0,2, 0,25, 0,3, 0,3 и 0,4 см3). Через 100 часов после 1-й инъекции мышь убивают и исследуют ее яичники, как указано выше. Содержащиеся в моче токсиче--ские для мышей вещества можно удалить эфиром, в к-ром П. не растворяется. Лит.: Павленно 'с. и П ч е л и н а, Данные по изучению физиол.и фармакол. свойств овариального гормона и пролана, Гин. и акуш., 1930, № 6; В i e d I A., t)ber das Hormon des Hypophysenvorderlappens, Endokri-nologie, B. II, S. 241-48, 1928; он же, Die funktio-nelle Bedeutung der einzelnen Hypophysenteile, ibid., B. Ill, 241-55, 1929; Kochler G., Klinische Erfahrun-gen mit dem Plypophysenvorderlappenhormon «Pro-Ian», Klinische Wochenschr., 1930; LaquerE. u. Jongh S., Uber weibliches (Sexual-) Hormon, ibid., 1928, p. 1851-1853; Tr e n d e 1 e n b ur g P., Phar-makologie der Hypophysenbestandteile, Arch. f. exp. Path. u. Pharmakologie, В. СХХЛШ1, 1928; Zondek В., "Weibliche Sexualhormone, Klin. Wochenschr., p. 946-51; он же, Weitere Untersuchungen zur Darstel-lung, Biologie und Klinik des Hypophysenvorderlappen- 28ft hormons (Prolan), ibid., p. 157-59, 1929; ZondekB. u. Aschheim S., Das Hormon des Hypophysenvorder-lappens, ibid., 1927, p. 248-252; о н и ж е, Hypophysen-vorderlappenhormon und Ovarialhormon im Harn von Schwangeren, ibid., p. 1322. См. также лит. кет. Эндокринология.
М. Николаев.