Приглашаем посетить сайт
Антитела
I Антитела́
белки сыворотки крови и других биологических жидкостей, которые синтезируются в ответ на введение антигена и обладают способностью специфически взаимодействовать с антигеном, вызвавшим их образование, или с изолированной детерминантной группой этого антигена (гаптеном).
Защитная роль А. как факторов гуморального Иммунитета обусловлена их антигенраспознающей и антигенсвязывающей активностью и рядом эффекторных функций: способностью активировать систему комплемента, взаимодействовать с различными клетками, усиливать фагоцитоз. Эффекторные функции А. реализуются, как правило, после их соединения с антигеном, вслед за которым происходит удаление чужеродного агента из организма. При инфекциях появление в крови больного А. против возбудителя инфекции свидетельствует о сопротивлении организма данной инфекции, а уровень антител служит мерой напряженности иммунитета.
Впервые появление в крови у животных веществ, которые специфически взаимодействовали с введенными ранее токсинами бактерий, обнаружили в 1890 г. Беринг и Китасато (Е. Behring, S. Kitasato). Вещество вызывало обезвреживание токсина и было названо антитоксином. Более общий термин «антитела» был предложен, когда выявили возникновение подобных веществ при введении в организм любых чужеродных агентов. Первоначально о появлении и накоплении А. судили по способности исследуемых сывороток давать при соединении с антигенами (Антигены) видимые серологические реакции или по их биологической активности - способности нейтрализовать токсин, вирус, лизировать бактерии и чужеродные клетки. Предполагали, что каждому феномену соответствуют особые А. Однако впоследствии оказалось, что тип антиген - антитело реакции (Антиген - антитело реакция) определяется физическими свойствами антигена - его растворимостью, а антитела разной специфичности и видового происхождения принадлежат к гамма-глобулиновой фракции крови или, по номенклатуре ВОЗ, к иммуноглобулинам (lg). Иммуноглобулины - это совокупность сывороточных белков, несущих активность антител. Позже была обнаружена гетерогенность по физико-химическим свойствам и сродству к антигену антител одной специфичности, выделенных от одного индивида, и показано, что они синтезируются в организме разными клонами плазматических клеток. Важным шагом в изучении строения антител стало использование с этой целью миеломных белков - гомогенных иммуноглобулинов, синтезируемых одним клоном плазматических клеток, подвергшихся малигнизации.
Классы иммуноглобулинов и их физико-химические свойства. Иммуноглобулины составляют около 30% всех белков сыворотки крови. Их количество значительно возрастает после антигенной стимуляции. Антитела могут принадлежать к любому из пяти классов иммуноглобулинов (lgA, lgG, lgM, lgD, lgE). Молекулы иммуноглобулинов всех классов построены из полипептидных цепей двух видов: легких (L) с молекулярной массой около 22000, одинаковых для всех классов иммуноглобулинов, и тяжелых (Н) с молекулярной массой от 50000 до 70000 в зависимости от класса иммуноглобулина. Структурные и биологические особенности каждого класса иммуноглобулинов обусловлены особенностями строения их тяжелых цепей. Основной структурной единицей иммуноглобулинов всех классов является димер двух идентичных пар легкой и тяжелой цепей (L-Н)2.
Иммуноглобулин G (lgG) имеет молекулярную массу около 160000, молекула состоит из одной (L-Н)2-субъединицы и содержит два антигенсвязывающих центра. Это основной класс антител, составляющий до 70-80% от всех иммуноглобулинов сыворотки крови. Концентрация lgG в сыворотке крови 6-16 г/л. В процессе первичного иммунного ответа (после первичного введения антигена) он появляется позднее lgM-антител, но образуется раньше при вторичном иммунном ответе (после повторного введения антигена). lgG - единственный класс антител, которые проникают через плаценту и обеспечивают иммунологическую защиту плода, активируют систему комплемента, обладают цитофильной активностью. Благодаря высокому содержанию в сыворотке крови lgG имеет наибольшее значение в противоинфекционном иммунитете. Поэтому об эффективности вакцинации судят по наличию его в сыворотке крови.
Иммуноглобулин М (lgM) имеет молекулярную массу 900000. молекула состоит из 5 (L-Н)2-субъединиц, скрепленных дисульфидными связями и дополнительной пептидной цепью (J-цепь). lgM составляет 5-10% от всех иммуноглобулинов сыворотки крови; концентрация его в сыворотке крови 0,5-1,8 г/л. Антитела этого класса образуются при первичном иммунном ответе, Молекула lgM содержит 10 активных центров, поэтому lgM особенно эффективен против микроорганизмов, содержащих в мембране повторяющиеся антигенные детерминанты. lgM обладает высокой агглютинирующей активностью, сильным опсонизирующим эффектом, активирует систему комплемента. В виде мономера является антигенсвязывающим рецептором В-лимфоцитов.
Иммуноглобулин A (lgA) составляет 10-15% от сывороточных иммуноглобулинов; концентрация его в сыворотке 1-5 г/л крови. lgA существует в виде мономера, димера, тримера (L-Н)2-субъединицы. В виде секреторного lgA (slgA), устойчивого к протеазам, является основным глобулином экстраваскулярных секретов (слюны, слезной жидкости, носового и бронхиального секретов, поверхности слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта). lgA-антитела обладают цитофильной активностью, агглютинируют бактерии, активируют систему комплемента, нейтрализуют токсины, создают защитный барьер в местах наиболее вероятного проникновения инфекционных агентов. Уровень lgA в сыворотке крови возрастает при перинатальных инфекциях, заболеваниях дыхательных путей.
Иммуноглобулин Е (lgE) имеет вид мономера (L-Н)2-субъединицы и молекулярную массу около 190000. В сыворотке крови содержится в следовых количествах. Обладает высокой гомоцитотропной активностью, т.е. прочно связывается с тучными клетками соединительной ткани и базофилами крови. Взаимодействие связанных с клетками lgE с родственным антигеном вызывает дегрануляцию тучных клеток, высвобождение гистамина и других вазоактивных субстанций, что приводит к развитию гиперчувствительности немедленного типа. Ранее антитела lgE-класса назывались реагинами.
Иммуноглобулин D (lgD) существует в виде мономерного антитела с молекулярной массой около 180000. Концентрация его в сыворотке крови 0,03-0,04 г/л. lgD в качестве рецептора присутствует на поверхности В-лимфоцитов.
Структура антител и их специфичность. Общий план строения макромолекулы обычно рассматривают в отношении lgG-антател. включающих одну (L-Н)2-субъединицу. При ограниченном протеолизе папаином молекулы А этого класса распадаются на два идентичных Fab-фрагмента и Fc-фрагмент. Каждый Fab-фрагмент содержит по одному активному центру, или антидетерминанте, т.к. соединяется с антигеном, но не может его преципитировать. В организации активного центра принимают участие вариабельные участки легкой и тяжелой цепей.
Fc-фрагмент не связывает антиген. В его состав входят константные участки тяжелых цепей. В Fc-фрагменте расположены центры, ответственные за эффекислоторные функции, общие для всех А. одного класса. Схематически молекулу lgG-антител можно представить в виде буквы Y, верхние плечи которой составляют идентичные Fab-фрагменты, а нижний отросток является Fc-фрагментом.
Иммунная система позвоночных способна синтезировать 105-108 молекул А. разной специфичности. Специфичность - важнейшее свойство А., позволяющее им избирательно реагировать с тем антигеном, которым был стимулирован организм. Специфичность А. определяется уникальностью строения антидетерминанты и является результатом пространственного соответствия (комплементарности) между детерминантой антигена и аминокислотными остатками, выстилающими полость анти-детерминанты. Чем выше комплементарность, тем большее число нековалентных связей возникает между детерминантой антигена и аминокислотными остатками антидетерминанты и тем прочнее, стабильнее образующийся иммунный комплекс. Различают аффинность антител, которая является мерой прочности связывания одной антидетерминанты с детерминантой, и авидность антител - суммарную силу взаимодействия поливалентного А. с полидетерминантным антигеном. Хотя А. способны различать незначительные изменения в структуре антигена, известно, что они могут реагировать и с детерминантами сходной структуры. Антитела одной специфичности представлены пулом молекул с разной молекулярной массой, электрофоретической подвижностью и разным сродством к антигену.
Для получения однородных по специфичности и сродству к антигену антител применяют гибридому - гибрид моноклона антителопродуцирующей клетки с клеткой миеломы. Гибридома приобретает способность продуцировать в неограниченном количестве моноклональные А., абсолютно идентичные по классу и типу молекул, по специфичности и сродству к антигену. Моноклональные А. - наиболее перспективное диагностическое и лечебное средство.
Виды антител и их синтез. Различают полные и неполные А. Полные А. имеют в молекуле не менее двух активных центров и при соединении с антигенами дают видимые серологические реакции. Могут быть тепловые и холодовые полные А., которые реагируют с антигеном соответственно при t° 37° или при 4°. Известны двухфазные, биотермические А. Они соединяются с антигеном при низких температурах, а видимый эффект соединения проявляется при 37°. Полные А. могут принадлежать ко всем классам иммуноглобулинов. Неполные А. (моновалентные, непреципитирующие, блокирующие, агглютиноиды) содержат в молекуле одну антидетерминанту вторая антидетерминанта или замаскирована, или обладает низкой аффинностью. Неполные А. не дают при соединении с антигеном видимых серологических реакций. Их выявляют по способности блокировать реакцию специфического антигена с полными А. той же специфичности либо с помощью антиглобулинового теста - так называемые пробы Кумбса. К неполным А. относятся антитела к резус-фактору.
Нормальные (естественные) А. обнаруживают в крови животных и человека при отсутствии явной инфекции или иммунизации. Антибактериальные нормальные А. возникают, вероятно, в результате постоянного, незаметного контакта с данными бактериями. Предполагают, что они могут определять индивидуальную устойчивость организма к инфекциям. К нормальным А. относят изоантитела, или алло-антитела (см. Группы крови). Нормальные А., как правило, представлены lgM.
Синтез молекул иммуноглобулинов осуществляется в плазматических клетках. Тяжелые и легкие цепи молекулы синтезируются на разных хромосомах и кодируются разными наборами генов.
Динамика выработки А. в ответ на антигенный стимул зависит от того, впервые или повторно организм сталкивается с данным антигеном. При первичном иммунном ответе появлению А. в крови предшествует латентный период продолжительностью 3-4 дня. Первые образующиеся А. принадлежат к lgM. Затем количество А. резко возрастает и происходит переключение синтеза с lgM- на lgG-антитела. Максимум содержания А. в крови приходится на 7-11-е сутки, после чего их количество постепенно снижается. Для вторичного иммунного ответа характерны укороченный латентный период, более быстрое нарастание титров А. и большее их максимальное значение. Характерно образование сразу lgG-антител. Способность к иммунному ответу по вторичному типу сохраняется в течение многих лет и представляет собой проявление иммунологической памяти, примерами которой может служить противокоревой и противооспенный иммунитет.
Современные теории образования антител. Образование А. является результатом межклеточного взаимодействия, возникающего под влиянием иммуногенного стимула. В клеточной кооперации участвуют три типа клеток: макрофаги (А-клетки). лимфоциты тимусного происхождения (Т-лимфоциты) и лимфоциты костномозгового происхождения (В-лимфоциты). Т- и В-лимфоциты имеют на своей поверхности генетически детерминированные рецепторы для антигенов самой разнообразной специфичности. Т о., распознавание антигена сводится к отбору (селекции) клонов Т- и В-лимфоцитов, несущих рецепторы данной специфичности. Иммунный ответ осуществляется по следующей схеме. Антиген, попадая в организм, поглощается макрофагами и перерабатывается ими в иммуногенную форму, которая распознается иммуноглобулиноподобными рецепторами Т-лимфоцитов (помощников), специфичными к данному антигену. Молекулы антигена, связанные с иммуноглобулиновыми рецепторами, отрываются от Т-лимфоцитов и присоединяются к макрофагам через Fc-рецепторы иммуноглобулинов. На макрофагах образуется таким способом «обойма» антигенных молекул, которая распознается специфическими рецепторами В-лимфоцитов. Только такой массированный сигнал может вызвать пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцита (предшественника) в плазматическую клетку. Следовательно, Т- и В-лимфоциты распомают различные детерминанты на одной молекуле антигена. Клеточная кооперация возможна лишь при наличии двойного распознавания. Феномен двойного распознавания заключается в том, что Т- и В-лимфоциты распознают чужеродную антигенную детерминанту только в комплексе с продуктами генов основного комплекса гистосовместимости своего организма. Известно, что клеточной кооперации между аллогенными клетками не происходит. Вероятно, ассоциация антигенной детерминанты со своими поверхностными структурами осуществляется на поверхности макрофагов в процессе переработки антигена в иммуногенную форму, а также на поверхности лимфоцитов.
Выделение антител и их очистка. Различают неспецифические и специфические методы выделения А. К неспецифическим относят методы фракционирования иммунных сывороток, в результате которых получают фракции, обогащенные А., чаще всего фракцию lgG-антител. К ним относятся высаливание иммуноглобулинов сернокислым аммонием или сернокислым натрием, осаждение иммуноглобулинов спиртом, методы препаративного электрофореза и ионообменной хроматографии и гель-хроматографии. Специфическая очистка основана на выделении А. из комплекса с антигеном и приводит к получению А. одной специфичности, но гетерогенных по физико-химическим свойствам. Процедура состоит из следующих этапов: получение специфического преципитата (комплекса антиген - антитело) и отмывка его от остальных компонентов сыворотки; диссоциация преципитата; отделение А. от антигена на основе различий в их молекулярной массе, заряде и других физико-химических свойств. Для специфического выделения А. широко используют иммуносорбенты - нерастворимые носители, на которых фиксирован антиген. В этом случае процедура получения А. значительно упрощается и включает пропускание иммунной сыворотки через колонку с иммуносорбентом, отмывку иммуносорбента от несвязавшихся белков сыворотки, элюцию фиксированного на иммуносорбенте А. при низких значениях рН и удаление диссоциирующего агента путем диализа.
Применение антител. Сыворотки, содержащие А., называются иммунными сыворотками, или антисыворотками. А. в составе глобулиновых фракций иммунных сывороток широко используют для лечения и профилактики ряда инфекционных болезней. Особенно эффективно применение в этих целях антитоксических антител против бактериальных токсинов - дифтерийного, столбнячного, ботулинического и др. С помощью А. к групповым веществам крови оценивают совместимость крови донора и реципиента при переливании крови. А. к трансплантационным антигенам используют для выбора донора при пересадке органов и тканей. Широко применяют антитела для идентификации возбудителей различных заболеваний и для идентификации антигенов в судебно-медицинской практике. См. также Иммунизация, Иммунотерапия, Иммунологические методы исследования, Иммунитет.
Библиогр.: Вейсман И.Л., Худ Л.Е. и Вуд У.Б. Введение в иммунологию, пер. с англ., с. 13, М., 1983; Иммунология, под ред. У. Пола, пер. с англ., с. 204, М., 1987; Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология, М., 1985; Образование антител, под ред. Л. Глинна и М. Стьюарда, пер. с англ., с. 10, М., 1983, Петров Р.В. Иммунология, с. 35, М., 1987.
II Антите́ла (Анти- + тела)
глобулины сыворотки крови человека и животных, образующиеся в ответ на попадание в организм различных антигенов (принадлежащих бактериям, вирусам, белковым токсинам и др.) и специфически взаимодействующие с этими антигенами.
HLA-антитела́ - А., направленные против HLA-антигенов.
Антите́ла аллерги́ческие - А., образующиеся при попадании в организм аллергена и участвующие в развитии аллергических реакций; относятся к классам иммуноглобулинов Е, G и М.
Антите́ла аллоге́нные (син. А. гомологичные) - А., вырабатываемые разными особями одного биологического вида.
Антите́ла анафилактоге́нные - А., участвующие в развитии анафилаксии.
Антите́ла антилейкоцита́рные - А., направленные против антигенов лейкоцитов.
Антите́ла антилимфоцита́рные - А., направленные против антигенов лимфоцитов.
Антите́ла антитромбоцита́рные - А., направленные против антигенов тромбоцитов.
Антите́ла антиэритроцита́рные - А., направленные против антигенов эритроцитов.
Антите́ла атопи́ческие - см. Реагины.
Антите́ла аутоимму́нные - см. Аутоантитела.
Антите́ла блоки́рующие - см. Антитела неполные.
Антите́ла вируснейтрализу́ющие - А., направленные против вирусов (или их отдельных белковых компонентов) и подавляющие их инфекционную активность.
Антите́ла гемагглютини́рующие (син. гемагглютинины) - А., направленные против антигенов эритроцитов и обладающие свойством их агглютинировать.
Антите́ла гетероимму́нные (син. А. гетерологичные) - А., вырабатываемые в результате иммунизации организма антигенами от особей другого биологического вида.
Антите́ла гетерологи́чные - см. Антитела гетероиммунные.
Антите́ла гетероцитотро́пные (син. А. гетероцитофильные) - гетероиммунные аллергические А., способные фиксироваться на клетках.
Антите́ла гетероцитофи́льные - см. Антитела гетероцитотропные.
Антите́ла гибри́дные - А. с различными по специфичности антигенсвязывающими центрами, полученные путем искусственного соединения Fab-фрагментов от различных антител, обработанных пепсином; используются для контрастирования объектов в электронной микроскопии.
Антите́ла гомологи́чные - см. Антитела аллогенные.
Антите́ла гомоцитотро́пные (греч. homos одинаковый + цитотропный, син. А. гомоцитофильные) - аллогенные аллергические А., способные фиксироваться на клетках.
Антите́ла гомоцитофи́льные - см. Антитела гомоцитотропные.
Антите́ла групповы́е -
1) А., направленные одновременно против различных микроорганизмов, обусловливающие перекрестные иммунные реакции, например против разных видов и типов сальмонелл, шигелл и т.д.;
2) см. Агглютинины групповые.
Антите́ла есте́ственные - см. Антитела нормальные.
Антите́ла изоимму́нные - см. Изоантитела.
Антите́ла изологи́чные - см. Изоантитела.
Антите́ла имму́нные - А., образующиеся в результате иммунизации.
Антите́ла ко́жно-сенсибилизи́рующие - см. Реагины.
Антите́ла комплементсвя́зывающие - А., способные в процессе взаимодействия с антигеном связывать комплемент.
Антите́ла лейкоагглютини́рующие (син.: агглютинины антилейкоцитарные лейкоагглютинины) - изоиммунные А., обусловливающие склеивание лейкоцитов. добавленных к сыворотке; вызывают негемолитические трансфузионные реакции.
Антите́ла лимфоцитотокси́ческие - иммунные А., вызывающие в присутствии комплемента гибель лимфоцитов.
Антите́ла матери́нские - А. у плода и новорожденного, появляющиеся в результате перехода антител матери через плаценту и с молозивом.
Антите́ла моновале́нтные (син. А. одновалентные) - А., имеющие только по одной антидетерминанте, способной взаимодействовать с детерминантой антигена, например Fab-фрагменты.
Антите́ла моноклона́льные - А., продуцируемые отдельными клонами плазматических клеток, например клетками плазмоцитом.
Антите́ла непо́лные (син.: А. блокирующие, А. непреципитирующие) - А., не дающие при взаимодействии с антигеном видимых серологических реакций, но обладающие способностью в изотонических растворах конкурентно блокировать эти реакции, индуцируемые полными антителами.
Антите́ла непреципити́рующие - см. Антитела неполные.
Антите́ла норма́льные (син. А. естественные) - А., обнаруживаемые у индивидуумов, не подвергавшихся ранее иммунизации соответствующим антигеном.
Антите́ла одновале́нтные - см. Антитела моновалентные.
Антите́ла органоспецифи́ческие - А. против антигенов, специфичных для клеток соответствующего органа.
Антите́ла поливале́нтные - А., в молекулах которых находится не менее двух антидетерминант идентичного строения; к А. п. относятся все естественные А.
Антите́ла по́лные - А., обусловливающие при взаимодействии с антигеном in vitro видимые серологические реакции агглютинации, преципитации, связывания комплемента.
Антите́ла преципити́рующие (син. преципитины) - А., способные преципитировать растворимые антигены.
Антите́ла противотканевы́е - А. против антигенов ксеногенных, аллогенных или собственных тканей.
Антите́ла секрето́рные - А., способные проникать в слюну, молозиво, секреты желудочно-кишечного тракта, в отделяемое верхних дыхательных путей; представляют собой иммуноглобулины А, соединенные с секреторным компонентом.
Антите́ла токсиннейтрализу́ющие - см. Антитоксины.
Антите́ла тромбоагглютини́рующие (син. тромбоагглютинины) - А., обусловливающие агрегацию тромбоцитов при добавлении их взвеси к сыворотке крови.
Антите́ла цитотокси́ческие - А. против поверхностнорасположенных клеточных антигенов, способные в присутствии комплемента вызывать необратимые повреждения цитоплазматической мембраны клетки-мишени.
Антите́ла цитофи́льные (гист. cytus клетка + греч. phileō любить, иметь склонность) - А., имеющие высокое сродство к клеткам (например, лимфоцитам, макрофагам, тучным клеткам и др.) за счет наличия специализированного эффекторного центра в Fc-фрагментах.